"Elu peaasi on surm": intervjuu epigeneetiku Sergei Kiseljoviga

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-17 03:53

Hiirtest, eluea pikendamisest ja keskkonna mõjust meie genoomile ja inimkonna tulevikule.

Sergei Kiselev - bioloogiateaduste doktor, Venemaa Teaduste Akadeemia Vavilovi Üldgeneetika Instituudi professor ja epigeneetika labori juhataja. Oma avalikes loengutes räägib ta geenidest, tüvirakkudest, epigeneetilise pärimise mehhanismidest ja tuleviku biomeditsiinist.

Lifehacker vestles Sergeiga ja uuris, kuidas keskkond meid ja meie genoomi mõjutab. Ja saime ka teada, millise bioloogilise vanuse meile loodus määrab, mida see inimkonnale tähendab ja kas saame epigeneetika abil oma tuleviku kohta ennustada.

Epigeneetikast ja selle mõjust meile

Mis on geneetika?

Algselt oli geneetika Gregor Mendeli herneste kasvatamine 19. sajandil. Ta uuris seemneid ja püüdis mõista, kuidas pärilikkus mõjutab näiteks nende värvi või kortsumist.

Lisaks hakkasid teadlased neid herneid mitte ainult väljastpoolt vaatama, vaid ronisid ka sisse. Ja selgus, et selle või selle tunnuse pärand ja avaldumine on seotud raku tuumaga, eriti kromosoomidega. Siis vaatasime veelgi sügavamale, kromosoomi sisse ja nägime, et see sisaldab pikka desoksüribonukleiinhappe molekuli – DNA-d.

Siis eeldasime (ja hiljem tõestasime), et geneetilist teavet kannab DNA molekul. Ja siis said nad aru, et selles DNA molekulis on teatud teksti kujul kodeeritud geenid, mis on informatsioonilised pärilikud üksused. Saime teada, millest need koosnevad ja kuidas nad oskavad erinevaid valke kodeerida.

Siis see teadus sündis. See tähendab, et geneetika on teatud tunnuste pärimine põlvkondade sees.

- Mis on epigeneetika? Ja kuidas me jõudsime järeldusele, et looduse ehituse mõistmiseks ei piisa ainult geneetikast?

Ronisime raku sisse ja mõistsime, et geenid on seotud DNA molekuliga, mis kromosoomide osana siseneb jagunevatesse rakkudesse ja on päritav. Kuid lõppude lõpuks ilmub inimene ka ainult ühest rakust, milles on 46 kromosoomi.

Sügoot hakkab jagunema ja üheksa kuu pärast ilmub ootamatult terve inimene, milles on samad kromosoomid. Pealegi on neid igas rakus, millest täiskasvanud inimese kehas on umbes 10.¹⁴… Ja neil kromosoomidel on samad geenid, mis olid algses rakus.

See tähendab, et algsel rakul - sügootil - oli teatud välimus, see suutis jaguneda kaheks rakuks, siis tegi seda veel paar korda ja siis selle välimus muutus. Täiskasvanu on mitmerakuline organism, mis koosneb suurest hulgast rakkudest. Viimased on organiseeritud kogukondadeks, mida me kutsume kangasteks. Ja need omakorda moodustavad elundeid, millest igaühel on teatud hulk individuaalseid funktsioone.

Nende kogukondade rakud on samuti erinevad ja täidavad erinevaid ülesandeid. Näiteks erinevad vererakud põhimõtteliselt juukse-, naha- või maksarakkudest. Ja nad jagunevad pidevalt – näiteks agressiivse keskkonna mõjul või seetõttu, et kehal on lihtsalt kudede uuendamise vajadus. Näiteks kaotame kogu oma elu jooksul 300 kg epidermist - meie nahk lihtsalt lööb maha.

Ja parandamise ajal on soolestiku rakud jätkuvalt soolestiku rakud. Ja naharakud on naharakud.

Rakud, mis moodustavad karvanääpsu ja tekitavad karvakasvu, ei muutu järsku veritsevaks peahaavaks. Rakk ei saa hulluks minna ja öelda: "Ma olen nüüd veri."

Kuid geneetiline informatsioon neis on ikka sama, mis algrakus – sigootis. See tähendab, et nad on kõik geneetiliselt identsed, kuid näevad välja erinevad ja täidavad erinevaid funktsioone. Ja see nende mitmekesisus on päritud ka täiskasvanud organismis.

Just sellist suprageneetikat, mis on geneetikast kõrgemal või väljaspool seda, hakati nimetama epigeneetikaks. Eesliide "epi" tähendab "välja, üleval, rohkem".

Kuidas näevad välja epigeneetilised mehhanismid?

Epigeneetilisi mehhanisme on erinevat tüüpi – räägin kahest peamisest. Kuid on ka teisi, mitte vähem olulisi.

Esimene on kromosoomide pakkimise pärimise standard raku jagunemise ajal.

See tagab nelja tähega kodeeritud nukleotiidjärjestustest koosneva geneetilise teksti teatud fragmentide loetavuse. Ja igas rakus on kahemeetrine DNA ahel, mis koosneb nendest tähtedest. Kuid probleem on selles, et seda on raske käsitleda.

Võtke tavaline kahemeetrine õhuke niit, mis on kortsutatud omamoodi struktuuriks. Tõenäoliselt ei saa me aru, kus milline fragment asub. Saate selle lahendada nii: kerige niit poolidele ja asetage need süvenditesse üksteise peale. Nii muutub see pikk niit kompaktseks ja me saame üsna selgelt teada, milline selle fragment millisel poolil on.

See on geneetilise teksti kromosoomidesse pakendamise põhimõte.

Ja kui meil on vaja juurde pääseda soovitud geneetilisele tekstile, saame spiraali veidi lahti kerida. Lõng ise ei muutu. Kuid see on keritud ja asetatud nii, et see annab spetsiaalsele rakule juurdepääsu teatud geneetilisele teabele, mis tavapäraselt asub mähise pinnal.

Kui rakk täidab vere funktsiooni, on niidi ja mähiste paigaldamine sama. Ja näiteks maksarakkude puhul, mis täidavad täiesti erinevat funktsiooni, muutub stiil. Ja see kõik pärineb mitmes raku jagunemises.

Teine hästi uuritud epigeneetiline mehhanism, millest enim räägitakse, on DNA metüülimine. Nagu ma ütlesin, on DNA pikk, umbes kahe meetri pikkune polümeerne järjestus, milles neli nukleotiidi korduvad erinevates kombinatsioonides. Ja nende erinev järjestus määrab geeni, mis võib kodeerida mingit valku.

See on tähenduslik fragment geneetilisest tekstist. Ja mitmete geenide tööst kujuneb välja raku funktsioon. Näiteks võid võtta villase niidi – sealt piilub palju karvu. Ja just nendes kohtades asuvad metüülrühmad. Väljaulatuv metüülrühm ei lase sünteesiensüümidel kinnituda ja see muudab selle DNA piirkonna ka vähem loetavaks.

Võtame näiteks fraasi "te ei saa hukkamisele armu anda". Meil on kolm sõna – ja olenevalt komade paigutusest nende vahel tähendus muutub. Sama on geneetilise tekstiga, ainult sõnade asemel - geenid. Ja üks viise nende tähenduse mõistmiseks on kerida need teatud viisil mähisele või asetada metüülrühmad õigetesse kohtadesse. Näiteks kui mähiste sees on käsk "käivitage" ja väljas on sõna "andesta", saab rakk kasutada ainult sõna "halasta" tähendust.

Ja kui niit on keritud teisiti ja üleval on sõna "täita", siis tuleb hukkamine. Rakk loeb seda teavet ja hävitab end.

Rakul on küll sellised enesehävitusprogrammid ja need on eluks ülimalt olulised.

Samuti on mitmeid epigeneetilisi mehhanisme, kuid nende üldine tähendus on kirjavahemärkide paigutamine geneetilise teksti õigeks lugemiseks. See tähendab, et DNA järjestus, geneetiline tekst ise, jääb samaks. Kuid DNA-sse ilmuvad täiendavad keemilised modifikatsioonid, mis loovad süntaksimärgi ilma nukleotiide muutmata. Viimasel on lihtsalt veidi erinev metüülrühm, mis tekkiva geomeetria tulemusena jääb niidi küljele välja.

Selle tulemusena tekib kirjavahemärk: "Teid ei saa hukata, (me kokutame, sest siin on metüülrühm) halasta." Nii ilmnes sama geneetilise teksti teine tähendus.

Lõpptulemus on see. Epigeneetiline pärand on pärilikkuse tüüp, mis ei ole seotud geneetilise teksti järjestusega.

Kui jämedalt rääkida, siis kas epigeneetika on geneetika pealisehitis?

See ei ole tegelikult pealisehitus. Geneetika on kindel alus, sest organismi DNA on muutumatu. Kuid rakk ei saa eksisteerida nagu kivi. Elu peab oma keskkonnaga kohanema. Seetõttu on epigeneetika liides jäiga ja ühemõttelise geneetilise koodi (genoomi) ja väliskeskkonna vahel.

See võimaldab muutumatul päritud genoomil kohaneda väliskeskkonnaga. Veelgi enam, viimane pole mitte ainult see, mis ümbritseb meie keha, vaid ka iga naaberrakk teise raku jaoks meie sees.

Kas looduses on näide epigeneetilisest mõjust? Kuidas see praktikas välja näeb?

Seal on hiirte rida – agouti. Neid iseloomustab kahvatu punakasroosa karvkatte värvus. Ja ka need loomad on väga õnnetud: nad hakkavad sünnist saati haigestuma diabeeti, neil on suurenenud risk rasvuda, neil tekivad varakult onkoloogilised haigused ja nad ei ela kaua. See on tingitud asjaolust, et teatud geneetiline element lülitati "agouti" geeni piirkonda ja lõi sellise fenotüübi.

Ja 2000. aastate alguses tegi Ameerika teadlane Randy Girtl selle hiireliiniga huvitava katse. Ta hakkas neid söötma metüülrühmade rikka taimse toiduga, see tähendab foolhappe ja B-vitamiinidega.

Selle tulemusena muutus teatud vitamiinide sisaldusega dieedil kasvanud hiirte järglaste karv valgeks. Ja nende kaal normaliseerus, nad lakkasid põdemast diabeeti ja surid varakult vähki.

Ja milline oli nende taastumine? Asjaolu, et toimus agouti geeni hüpermetüleerimine, mis viis nende vanemate negatiivse fenotüübi tekkimiseni. Selgus, et seda saab parandada väliskeskkonna muutmisega.

Ja kui tulevasi järglasi samal dieedil toetada, jäävad nad samasuguseks valgeks, rõõmsaks ja terveks.

Nagu Randy Girtle ütles, on see näide sellest, et meie geenid ei ole saatus ja me saame neid kuidagi kontrollida. Aga kui palju, on ikkagi suur küsimus. Eriti kui tegemist on inimesega.

Kas on näiteid keskkonna sellisest epigeneetilisest mõjust inimesele?

Üks kuulsamaid näiteid on näljahäda Hollandis aastatel 1944-1945. Need olid fašistliku okupatsiooni viimased päevad. Seejärel katkestas Saksamaa kuuks ajaks kõik toidutarneteed ja kümned tuhanded hollandlased surid nälga. Aga elu läks edasi – osa inimesi eostus ikka sel perioodil.

Ja nad kõik kannatasid rasvumise all, neil oli kalduvus rasvumisele, diabeet ja lühenenud eluiga. Neil olid väga sarnased epigeneetilised modifikatsioonid. See tähendab, et nende geenide tööd mõjutasid välised tingimused, nimelt vanemate lühiajaline nälgimine.

Millised muud välistegurid võivad meie epigenoomi sellisel viisil mõjutada?

Jah, kõik mõjutab: söödud leivatükk või apelsiniviil, suitsutatud sigaret ja vein. Kuidas see töötab, on teine teema.

Hiirtega on see lihtne. Eriti kui nende mutatsioonid on teada. Inimesi on palju raskem uurida ja uurimisandmed on vähem usaldusväärsed. Kuid on veel mõned korrelatsiooniuuringud.

Näiteks oli uuring, milles uuriti DNA metüülimist 40 holokaustiohvrite lapselapsel. Ja teadlased tuvastasid oma geneetilise koodiga erinevad piirkonnad, mis korreleerusid stressitingimuste eest vastutavate geenidega.

Kuid jällegi on see korrelatsioon väga väikese valimi kohta, mitte kontrollitud katsega, kus me midagi tegime ja saime teatud tulemused. See aga näitab taas: kõik, mis meiega juhtub, mõjutab meid.

Ja kui hoolitsete enda eest, eriti kui olete noor, saate väliskeskkonna negatiivseid mõjusid minimeerida.

Kui keha hakkab tuhmuma, muutub see hullemaks. Kuigi on üks väljaanne, kus öeldakse, et see on võimalik, ja antud juhul saame sellega midagi ette võtta.

Kas inimese elustiili muutus mõjutab teda ja tema järeltulijaid?

Jah, ja selle kohta on palju tõendeid. See on meie kõigi oma. Asjaolu, et meid on seitse miljardit, on tõestuseks. Näiteks inimeste oodatav eluiga ja selle arv on viimase 40 aasta jooksul kasvanud 50% tänu sellele, et toit on üldiselt muutunud taskukohasemaks. Need on epigeneetilised tegurid.

Varem mainisite holokausti ja näljahäda negatiivseid tagajärgi Hollandis. Ja mis mõjutab positiivselt epigenoomi? Tavaline nõuanne on tasakaalustada oma dieeti, loobuda alkoholist ja nii edasi? Või on midagi muud?

Ma ei tea. Mida tähendab toitumise tasakaalustamatus? Kes mõtles välja tasakaalustatud toitumise? Praegu mängib epigeneetikas negatiivset rolli liigne toitumine. Sööme üle ja paksume. Sel juhul viskame 50% toidust prügikasti. See on suur probleem. Ja toitumisalane tasakaal on puhtalt kaubanduslik omadus. See on kommertspart.

Elu pikendamine, teraapia ja inimkonna tulevik

Kas epigeneetika abil saame ennustada inimese tulevikku?

Me ei saa rääkida tulevikust, sest me ei tunne ka olevikku. Ja ennustamine on sama, mis vee peal arvamine. Isegi mitte kohvipaksu peal.

Igaühel on oma epigeneetika. Aga kui rääkida näiteks oodatavast elueast, siis on olemas üldised mustrid. Rõhutan – tänaseks. Sest algul arvasime, et pärilikud tunnused on maetud hernestesse, seejärel kromosoomidesse ja lõpuks - DNA-sse. Selgus, et lõppude lõpuks mitte DNA-s, vaid pigem kromosoomides. Ja nüüd hakkame isegi rääkima, et mitmerakulise organismi tasandil on epigeneetikat arvesse võttes märgid juba hernesesse mattunud.

Teadmised täienevad pidevalt.

Tänapäeval on olemas selline asi nagu epigeneetiline kell. See tähendab, et oleme välja arvutanud inimese keskmise bioloogilise vanuse. Aga nad tegid seda meie eest täna, järgides tänapäevaste inimeste eeskuju.

Kui võtame eilse inimese – selle, kes elas 100-200 aastat tagasi –, võib see epigeneetiline kell tema jaoks hoopis teistsuguseks osutuda. Aga me ei tea, missuguseid, sest neid inimesi enam pole. Nii et see pole universaalne asi ja selle kella abil ei saa me välja arvutada, milline on tuleviku inimene.

Sellised ennustavad asjad on huvitavad, meelelahutuslikud ja loomulikult vajalikud, kuna tänapäeval annavad nad käes instrumendi - kangi, nagu Archimedeses. Kuid toetuspunkti veel pole. Ja nüüd hakime kangiga vasakule ja paremale, püüdes aru saada, mida sellest kõigest õppida on.

Milline on inimese oodatav eluiga DNA metüülimise järgi? Ja mida see meie jaoks tähendab?

Meie jaoks tähendab see vaid seda, et maksimaalne bioloogiline vanus, mille loodus meile täna on andnud, on umbes 40 aastat. Ja tegelik vanus, mis on looduse jaoks produktiivne, on veelgi väiksem. Miks nii? Sest elu jaoks on kõige tähtsam surm. Kui organism ei vabasta uuele geneetilisele variandile ruumi, territooriumi ja toiduala, siis varem või hiljem toob see kaasa liigi degeneratsiooni.

Ja meie, ühiskond, tungime nendesse loomulikesse mehhanismidesse.

Ja olles nüüd sellised andmed saanud, saame paari põlvkonna pärast läbi viia uue uuringu. Ja me kindlasti näeme, et meie bioloogiline vanus kasvab 40-lt 50-le või isegi 60-le. Sest me ise loome uusi epigeneetilisi tingimusi – nagu Randy Girtl hiirtega tegi. Meie karv valgeneb.

Kuid ikkagi peate mõistma, et sellel on puhtalt füsioloogilised piirangud. Meie rakud on täis prügi. Ja elu jooksul kogunevad genoomis mitte ainult epigeneetilised, vaid ka geneetilised muutused, mis põhjustavad vanusega haiguste teket.

Seetõttu on viimane aeg võtta kasutusele selline oluline parameeter nagu tervena elatud keskmine pikkus. Sest ebatervislik võib olla pikk. Mõne jaoks algab see üsna varakult, kuid narkootikumidega võivad need inimesed elada kuni 80 aastat.

Mõned suitsetajad elavad 100-aastaseks ja tervisliku eluviisiga inimesed võivad surra 30-aastaselt või jääda raskelt haigeks. Kas see on lihtsalt loterii või on kõik seotud geneetika või epigeneetikaga?

Olete ilmselt kuulnud nalja, et joodikutel veab alati. Nad võivad kukkuda isegi kahekümnendalt korruselt ega puruneda. Muidugi võib see olla. Kuid sellest juhtumist saame teada ainult neilt joodikutelt, kes ellu jäid. Enamik kukub kokku. Nii on ka suitsetamisega.

Tõepoolest, on inimesi, kellel on suhkrutarbimise tõttu suurem kalduvus näiteks diabeedile. Mu sõbranna on 90 aastat õpetaja ja sööb lusikatega suhkrut ja vereanalüüsid on normaalsed. Aga otsustasin magusast loobuda, sest veresuhkur hakkas tõusma.

Iga indiviid on erinev. Selleks on vaja geneetikat – kindlat vundamenti, mis DNA kujul kestab kogu elu. Ja epigeneetika, mis võimaldab sellel väga lihtsal geneetilisel alusel oma keskkonnaga kohaneda.

Mõne jaoks on see geneetiline alus selline, et nad on algselt programmeeritud millegi suhtes tundlikumad olema. Teised on stabiilsemad. Võimalik, et epigeneetikal on sellega midagi pistmist.

Kas epigeneetika aitab meil ravimeid luua? Näiteks depressioonist või alkoholismist?

Ma tõesti ei saa aru, kuidas. Toimus sündmus, mis mõjutas sadu tuhandeid inimesi. Nad võtsid mitukümmend tuhat inimest, analüüsisid ja leidsid, et pärast seda on neil mingi matemaatilise tõenäosusega midagi, midagi ei ole.

See on lihtsalt statistika. Tänased uuringud ei ole must-valged.

Jah, leiame huvitavaid asju. Näiteks on meil kõrgendatud metüülrühmad, mis on hajutatud kogu genoomis. Mis siis? Ju me ei räägi hiirest, kelle ainsat probleemset geeni me ette teame.

Seetõttu ei saa täna rääkida epigeneetikale suunatud mõjuriista loomisest. Sest see on veelgi mitmekesisem kui geneetika. Patoloogiliste protsesside, näiteks kasvajaprotsesside mõjutamiseks uuritakse aga praegu mitmeid epigeneetikat mõjutavaid terapeutilisi ravimeid.

Kas on mingeid epigeneetilisi saavutusi, mida juba praktikas kasutatakse?

Võime võtta teie keharaku, nagu naha või vere, ja teha sellest sigootraku. Ja sellest saate ise. Ja siis veel loomade kloonimine – see on ju epigeneetika muutus muutumatu geneetikaga.

Millist nõu saate epigeneetikuna Lifehackeri lugejatele anda?

Elage oma rõõmuks. Sulle meeldib süüa ainult köögivilju – söö ainult neid. Kui tahad liha, söö seda. Peaasi, et see rahustab ja annab lootust, et teed kõike õigesti. Sa pead elama harmoonias iseendaga. See tähendab, et teil peab olema oma individuaalne epigeneetiline maailm ja seda hästi kontrollida.