Mida me teame Venemaa esimesest koroonaviiruse ravimist?

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Viimati modifitseeritud: 2023-12-17 03:53

Avivaviri tabletid plaanitakse haiglatesse toimetada juunis.

Esimene Venemaa koroonaviirushaiguse ravim Avifavir sai tervishoiuministeeriumi heakskiidu. Ravimi arendaja lubab, et saadab oma ravimi esimesed partiid haiglatesse 11. juunil. Selgitame välja, kust need kollased pillid pärinevad, mis põhimõttel ravim toimib, milliseid kliinilisi uuringuid see on juba läbinud ja kas võib kindlalt väita, et meil on COVID-19 ravi.

Kust see tuli

Avifavir on Venemaa ravimi kaubanimi, mille on välja töötanud Venemaa otseinvesteeringute fond (RDIF) ja ettevõtete grupp ChemRar. Kuid ravimi toimeainet ei leiutatud Venemaal.

Selle rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi on favipiraviir. Selle töötasid välja Jaapani ettevõtte Toyama Chemical, mis on korporatsiooni FUJIFILM Pharmaceuticals tütarettevõte, töötajad.

Vastavalt oma keemilisele struktuurile on favipiraviir 6-fluoro-3-okso-3, 4-dihüdropürasiin-2-karboksüülhappe või pürasiinkarboksamiidi derivaat. Keemilise raamatukogu sõeluuringu käigus avastasid Toyama töötajad, et sellel ainel võib olla gripiviiruse vastane toime: viirusega nakatunud rakkudesse sattudes muutub favipiraviir aktiveeritud vormiks, mis pärsib olulise viirusensüümi RNA-aktiivsust. sõltuv RNA polümeraas.

Kui RNA polümeraas on välja lülitatud, kaotavad gripiviirused võime printida oma geneetilist materjali RNA-d nakatunud rakkudesse. Selle tulemusena peatub juba rakkudesse sisenenud viiruse tootmine. See on ravimi ainulaadsus – tavaliselt suudavad viirusevastased ravimid takistada vaid viiruste sisenemist rakkudesse.

RNA-sõltuv RNA-polümeraas esineb mitte ainult gripiviirustes, vaid ka kõigis RNA-viirustes. Veelgi enam, RNA polümeraasi katalüütiline domeen – see on molekuli osa nimi, tänu millele ensüüm põhimõtteliselt toimida saab – on kõigis RNA viirustes üles ehitatud ühtemoodi. Ja kuna favipiraviir seondub täpselt RNA polümeraasi katalüütilise domeeniga, oli jaapanlastel põhjust pidada seda ainet laia toimespektriga viirusevastaseks aineks.

Toyama töötajad registreerisid favipiraviri Avigani kaubanime all ja hakkasid uurima paljulubava ravimi toimet RNA viirustele alates A- ja B-gripiviirustest kuni Ebolani. Tulemused olid segased. Näiteks Ebola viiruse puhul selgus, et ravim toimis ahvidel, kuid inimestele manustades ei olnud tulemus kuigi muljetavaldav. Ühest küljest oli 73 favipiraviri saanud Guineast pärit patsiendi suremus madalam kui patsientidel, keda prooviti muul viisil. Teisest küljest ei olnud erinevus kuigi suur – 42,5 protsenti versus 57,8 protsenti –, seega ei saa garanteerida, et tegemist pole pelgalt juhusliku loendamise artefaktiga, kuna patsientide valim oli väga väike. Guinea valitsus on aga selle ravimi Ebola viiruse standardravimina heaks kiitnud.

Ravimi kodumaal Jaapanis saavutas Avigan edu alles 2014. aastal – ja seda ainult uute gripiviiruse tüvede vastu. Avigani ei ole kasutatud hooajalise gripi vastu.

Pealegi kiideti ravim heaks mitte ainult "uue" gripi vastu, vaid eranditult olukordades, kus olemasolevad viirusevastased ravimid olid ebaefektiivsed - see tähendab viimase abinõuna. Kuue aasta jooksul alates heakskiitmise hetkest pole sellist olukorda tekkinud kordagi, nii et tõelise gripiepideemia kontekstis ei kasutatud seda ravimit kordagi.

Ülevaade 29 kliinilisest uuringust (4299 osalejat), millest kuus olid 2. ja 3. faasi uuringud (milles juba hinnati ravimi efektiivsust), leiti, et favipiraviir "demonstreerib soodsat ohutusprofiili" ja 0,4 protsenti tõsistest kõrvaltoimetest. Sellegipoolest on endiselt probleeme ravimi ohutusega.

Jaapani teadlased, kes uurisid ravimi kasutamise väljavaateid raske gripi korral, rõhutasid, et Avigan on rasedatele vastunäidustatud: ravimil oli loomadele teratogeenne ja embrüotoksiline toime. Muud võimalikud probleemid on söögiisu vähenemine, iiveldus, oksendamine, kusihappe kontsentratsiooni tõus veres (hüperurikeemia) ja maksakahjustus.

Favipiraviir ja COVID-19

2020. aasta märtsis ütles Hiina tervishoiuministeeriumi alla kuuluva riikliku biotehnoloogia arenduskeskuse direktor Zhang Xinmin, et favipiraviir "on näidanud head kliinilist efektiivsust uudse koroonaviirushaiguse (COVID-19) vastu." Vähemalt ühe avatud, mitte-randomiseeritud uuringu kohaselt paranesid 35 Hiina koronaviirushaigusega patsienti, kes said favipiraviri (uuringus ei öeldud, millise ravimiga oli tegemist – originaalse Aviganiga või sama toimeainega Hiina ravimiga), kes said kiiremini terveks ja kannatasid. vähem tüsistustest kui 45 patsienti, keda raviti teiste ravimitega (lopinaviir ja ritonaviir).

Ravimi efektiivsust COVID-19 vastu hinnatakse praegu Jaapanis kliinilistes uuringutes. 9. aprillil teatas FUJIFILM Avigani kliiniliste uuringute teise etapi algusest, mis toimub Ameerika Ühendriikides ja milles osaleb 50 koroonaviirushaigusega patsienti. Mõnedel välismaistel andmetel testiti favipiraviri aprillis-mais veel 16 kliinilises uuringus, kuid pole ühtegi lõpetatud kliinilist uuringut, mis näitaks favipiraviri või Avigani efektiivsust koroonaviirushaiguse vastu.

Vene ravim

Iga ravim koosneb toimeainest ja täiteainest (valmis ravimvorm). Venemaa viirusevastane ravim sisaldab sama toimeainet, mis Jaapani ravim – see tähendab 200 milligrammi favipiraviri tableti kohta. Nagu Venemaa otseinvesteeringute fondi esindaja Arseni Palagini vestluses "N + 1"-ga märkis, on Venemaa ravimi täiteaine oma. Juhendis öeldakse, et abiainete hulka kuuluvad mikrokristalliline tselluloos, kroskarmelloosnaatrium, kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat ja povidoon K-30. Jaapani originaali Avigani patendikaitseperiood lõppes 2019. aastal, seega võib ravimit pidada legaalselt toodetud geneerilise ravimina.

Ka Avifaviri Venemaa kliinilised uuringud pole veel lõppenud. Lõpetanud ainult mitmekeskuselise randomiseeritud uuringu esimese ja teise etapi, kinnitab vestluskaaslane "N + 1" RDIF-ist. Esimeses etapis osales 60 inimest – neist 20 kuulus kontrollgruppi, mida raviti standardmeetoditega. Andmeid uuritavate vanuselise koosseisu ja seisundi raskusastme kohta ei avalikustatud.

Arendajad ise teatavad nende testide tulemuste kohta järgmiselt:

• uusi kõrvalmõjusid lisaks neile, mida jaapanlased registreerisid palju aastaid tagasi, nad ei paljastanud;
• pärast neljapäevast ravi oli 65 protsendil katserühma inimestest koronaviiruse test negatiivne (kontrollrühmas oli selliseid juhtumeid umbes 30 protsenti);
• kolme päeva pärast normaliseerus 68 protsenti katserühma inimestest (kontrollis juhtus see kuuendal päeval).

Tervishoiuministeerium kiitis heaks Avifaviri uuringute kolmanda etapi alguse 1. mail 2020. Selles etapis peab riikliku ravimiregistri kodulehel olevate andmete kohaselt osalema kokku 390 inimest. Samad andmed näitavad, et favipiraviri testivad veel kaks Venemaa ettevõtet: Drugs Technology (kuulub R-Pharmi gruppi) ja Promomed. Mõlemad ettevõtted alustasid testimist mai lõpus.

Kuigi katsed ei ole lõppenud ja efektiivsuse kohta on teada vaid osalised andmed, lubas tervishoiuministeerium ravimi registreerimist enne tähtaega – vastavalt Venemaa valitsuse 3. aprilli 2020. aasta määrusega nr 441 vastu võetud kiirendatud menetlusele. See määrus ütleb, et "ekspertiisi mahu vähendamine" on lubatud "hädaolukorra tekkimise ja kõrvaldamise ohu tingimustes".

Seega lubab tootja esimesed partiid tablette haiglatesse tuua juba järgmise nädala lõpuks.

Ravimi juhendis öeldakse, et see "koostati piiratud hulga ravimi kasutamise kliiniliste andmete põhjal ja seda täiendatakse uute andmete ilmnemisel". Kuid vastunäidustused on juba kindlaks tehtud. Nagu Jaapani Avigani puhul, on see raseduse planeerimine, rasedus ja rinnaga toitmise periood - geneeriline ravim on samuti potentsiaalselt teratogeenne. Podagra ja hüperurikeemiaga patsiendid peavad ravimit kasutama ettevaatusega. Lisaks lisandus Venemaa geneerilise ravimi vastunäidustuste loetelule ülitundlikkus toimeaine suhtes, vanus kuni 18 aastat, raske maksa- ja neerupuudulikkus.

Ravimit apteeki ei tarnita: vastavalt juhistele võib ravimit kasutada ainult haiglates.

Mis on lõpptulemus

Avifavir on Favipiraviri geneeriline ravim, millel on selge toimemehhanism ja mida tehakse Venemaal ja välismaal kliinilistes uuringutes.

Vahepealsete kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et ravim on paljulubav: arendajate väidete põhjal oli võimalik määrata terapeutilist toimet nendel väikestel proovidel, mida neil õnnestus testida. Kuid kuni kliinilised uuringud pole lõpule viidud ja nende tulemused avaldatud eelretsenseeritud rahvusvahelistes ajakirjades, ei saa me olla täiesti kindlad, et Avifavir aitab tõesti koronaviirushaiguse vastu. Ravimi arendaja ChemRari pressiteenistus ei vastanud selle teksti avaldamise ajal N + 1 küsimustele.

Nüüd pole meil ravimeid, mis sihikindlalt ja tõhusalt toimiksid SARS-CoV-2 viiruse vastu. Kõik selle tiitli taotlejad on praegu enne uue koroonaviiruse esilekerkimist tuntud ained, mis (äsja alanud) kliinilistes uuringutes on järjekindlalt näidanud mingit positiivset mõju mitmete piirangutega. Praegu on neid kaks.

Esimene on mais esikülgedele jõudnud Remdesivir – ravim, mis juba enne COVID-19 epideemiat oli mõeldud teise koroonaviiruse nakkuse, Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS) raviks. Ameerika regulaator kiitis Remdesiviri kliinilise kasutamise heaks, ootamata ravimiuuringute ametlikku lõppu – stabiilse toime olemasolu esialgsete uurimisandmete põhjal veenis meditsiiniametnikke. Seda olukorda võrreldi esimese HIV-ravimi AZT varajase registreerimisega.

Samas pole Remdesivir kunagi pretendeerinud "hõbekuuli" staatusele: testid näitavad, et inimestel, kellel on rasked sümptomid – kes vajavad kopsude kunstlikku ventilatsiooni, ei saa see aidata, kergemate sümptomitega inimestel vähendab see ventilatsiooni aega. haigestumist nelja päevaga. Paljud muud mõjud – näiteks haigusesse suremuse vähenemine võrreldes teiste ravimitega – ei olnud nendes uuringutes statistiliselt olulised. Remdesiviri uuringute valim, millest mai lõpus teatas New England Journal of Medicine, oli 1059 inimest.

Jelena Verbitskaja Akadeemik I. P. Pavlovi nimelise Peterburi Riikliku Meditsiiniülikooli biomeditsiinilise statistika osakonna juhataja.

60 teemat – kas seda on palju või vähe?

Ravimi efektiivsuse testimiseks vajalike katsealuste arv arvutatakse spetsiaalsete valemite abil, mis võtavad arvesse paljusid muutujaid: näiteks eeldatavate näitajate omadused, nende levik, kõrvalekalde tase ravimist. kontrollrühma näitajad, mida peetakse kliiniliselt oluliseks.

Määratakse indikaatorid, mida võetakse katsete käigus arvesse. Peamine neist on reeglina suremus. Hingamisteede infektsioonide puhul kasutatakse integraalnäitajaid, mis võtavad arvesse näiteks palavikuga päevade arvu, intensiivravi või intensiivravi osakonnas viibimise aega, mehaanilisel ventilatsioonil ja köha. Kõik need teisendatakse teatud valemi järgi punktideks ja seejärel võrreldakse katserühma punkte kontrollrühma punktidega.

Mõne uurimistöö jaoks piisab 20 subjektist. Mõnele ei piisa 2000-st.

Enne kliinilisi uuringuid võib läbi viia väikese rühma pilootuuringud. Ei ole haruldane olukord, kus mitmekümnest inimesest koosneval rühmal leitud efekt "eroob" hiljem suurtes rühmades.

Favipiraviir, nagu ka Remdesivir, ei olnud algselt välja töötatud spetsiaalselt uue koroonaviiruse vastase ravimina. Ravim oli aastaid tagasi – nii palju, et selle patent on juba aegunud – kohandati gripi (rangelt uued viirused, mitte hooajalised haigused) raviks ning testiti Ebola ja Zika viiruste vastu.

Jah, tundub, et Venemaa teadlastel õnnestus tabada selle kasutamise mõju COVID-19 ravis – kuid seni pole väikese, 60 inimesest koosneva valimi kohta üksikasjalikku teavet selle valimismeetodite ja koostise kohta.

Seega tundub, et meil on pillid. Ja veendumaks, et see on tõesti ravim, peate veidi kauem ootama.

Koroonaviirus. Nakatunute arv:

243 093 598

maailmas

8 131 164

Venemaal Vaata kaarti